Nat Immunol：免疫治疗抵抗的机制系统性

是迄今威胁人类健康的首要杀手。近年来自体疗法对于强化某些多种类改进型的放射治疗做了突出的战绩。基因表述自体起始PD-1和CTLA-4的促体已经作为放射治疗卵巢恶性肿瘤和非小细胞膜肺恶性肿瘤以及其他多种类改进型的单一瘤的标准策略。诊断数据资料结果显示粒柱状母细胞膜瘤（Glioblastoma GBM）只有不多于10%的治疗对自体疗法理论上。

近期，来自宾夕法尼亚州约翰霍普金斯大学的Christopher M. Jacksonu200a u200a等在Nature Immunology上刊载了篇文章Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma系统性，以GBM为例，论述了自体放射治疗抵御的选择特质。 多种标志物还包括细胞膜基因改进型载量、DNA修复局限特质以及起始配位表述情况这些都并不必需发型师治疗是不是并不必需受益于自体起始酶抑制依赖特质剂放射治疗。在2002年驳斥的模改进型"Three Es Hypothesis"子系统论述了细胞膜和自体细胞膜在放射治疗中的的抵御。细胞膜内引特质抵御环境因素（intrinsic resistance）和其则会特质抵御环境因素（adaptive resistance）都参与到这一过程中的。内引特质环境因素还包括MAPK回波、PTEN基因改进型以及WNT–β-catenin回波抑制、IFN-γ回波抑制等。其则会特质环境因素还包括表述自体起始水分子，游离增生致使自体细胞膜浸润。另一种界定是基于对于自体起始酶抑制依赖特质剂的质子化。如果对自体起始酶抑制依赖特质剂引人注意则概念为“热力—hot”，反之则为“寒—cold”。变“寒”的选择特质有多种：促原的局限特质或者受到自体细胞膜袭击而快速局限特质促原、迅速表述多种自体起始配位和自体抑制依赖特质细胞膜因子。

综合“Three Es”模改进型和“寒热力”界定，诊断中的可分别为四大类：

1. 内其则会环境因素抵御特质都偏高；

2. 内引抵御偏高其则会抵御较高；

3. 内引抵御较高其则会抵御偏高；

4. 内其则会抵御都较高。

诊断中的卵巢恶性肿瘤归入第一种，约50%的治疗对PD-1和CTLA-4酶抑制依赖特质剂联合行动放射治疗理论上。GBM具较水平的内引特质抵御选择特质和其则会授予特质抵御选择特质，归入第四种，所以只有偏高于10%的治疗对自体起始酶抑制依赖特质剂放射治疗理论上。诊断中的第二和第三种多种类改进型则有些模糊不清。第二种放射治疗最初理论上，但则会迅速授予深知选择特质，例如非小细胞膜肺恶性肿瘤，这个时间一般来说不到一年。第三种本身坏死高水平较偏高，不会去除较弱的坏死质子化。恶性肿瘤归入这种多种类改进型，该组织中的自体细胞膜浸润少，对自体起始酶抑制依赖特质剂质子化特质较差。然而如果将乙型肝炎和酶抑制依赖特质剂联合行动放射治疗则并不必需提较高治果，这也暗示一旦提较高了自体质子化，恶性肿瘤对于自体起始酶抑制依赖特质剂的质子化特质则会赢取提较高。如果联合行动了“寒热力”的界定，则更能子系统的理解“Three Es”界定。本系统性以GBM为例，概述了迄今发掘出的自体放射治疗抵御选择特质。粒柱状瘤（Glioma）发引地中的枢神经细胞子系统中的的拥护细胞膜——粒柱状细胞膜，其中的粒柱状母细胞膜瘤（GBM）归入粒柱状瘤中的最不堪较重负的一种，为IV级。GBM在宾夕法尼亚州的发病率为十万分之三。常规的放射治疗作法还包括摘除和放化疗。治疗的高达预后仅为15个月，五年预后少于5%。GBM具其他恶特质的水分子特色，也值得注意有独具的特色。GBM很少向近处移出，被全然摘除的GBM则会在邻近地区的脑该组织该组织中的开刀。放化疗并不必需延长治疗寿命，但是则会浮现放化疗抵御的细胞膜。粒柱状瘤干细胞膜被确信是放射治疗抵御的来引。粒柱状瘤干细胞膜具稳固的DNA修复和其发展为游离和血管的能力，授予了放化疗抵御。由于GBM内的互补和水分子可塑特质，所致GBM不会适宜的放射治疗抗恶性肿瘤药物。对比原处和开刀的该组织发掘出约90%的水分子的表述都则会在开刀部位转变。基于GBM的这些特色，自体放射治疗将会抛开以上这些特色。T细胞膜通过识别促原不断的该组织中的累积，准确透过细胞膜毒特质特特质，并形成记忆T细胞膜，抑制依赖特质的生长。一些商业化数据资料结果显示自体放射治疗并不必需有助于GBM的放射治疗，但是还由此可知未技术的发展于诊断。配对科学研究原处GBM和开刀的GBM该组织也并不必需大幅度揭示授予特质的抵御选择特质。 中的枢神经细胞子系统具独具的自体环境。中的枢神经细胞子系统被确信是一个自体豁免的该组织。年中的的科学研究却暗示神经细胞元也是个具自体子系统的该组织。但是神经细胞元的自体高水平处在动态转变中的。在基石高水平中的，神经细胞元中的的自体子系统处于休眠平衡柱状态。 神经细胞元中的防御子系统的第一道退路是血脑该组织屏障和该组织中的的小粒柱状细胞膜。血脑该组织屏障是由一系列的细胞膜组成的网络子系统。血脑该组织屏障由五角形粒柱状细胞膜拥护的内皮细胞膜紧密连接组成，并不必需阻止通透的大水分子扩散，不并不必需阻止通透的小水分子和等营养物质的转入，所以神经细胞元对坏死的耐受特质尤其差。 在静息平衡柱状态下，肺脏自体细胞膜都排除在中的枢神经细胞子系统除此以外。在发育时，髓系来引细胞膜转入神经细胞元，其发展为小粒柱状细胞膜，是神经细胞元中的的首要自体细胞膜。小粒柱状细胞膜占有神经细胞元总细胞膜数的10%，监视神经细胞元该组织，清理脑该组织中的碎片以有助于神经细胞突触特特质和神经细胞子系统可塑特质。小粒柱状细胞膜在授予特质自体子系统的特特质由此可知不清楚。T细胞膜如果并不必需转入CNS，神经细胞元中的的促原也呈现出耐受平衡柱状态。CNS并不必需调整成一种维持神经细胞元的特特质，并降偏高不必要的坏死质子化。 在坏死平衡柱状态下，肺脏自体子系统由干扰素依赖特质于的细胞膜因子则会通过血脑该组织屏障而转入神经细胞元。1787年的一项科学研究暗示神经细胞元中的不会淋巴子系统，尽管值得注意的科学研究暗示神经细胞元中的长期存在腹膜。中的枢神经细胞子系统与肺脏自体子系统的神经细胞联系一直是有异议的出发点。同类型的科学研究结论暗示中的枢神经细胞子系统长期存在淋巴子系统。血液中的注射放射特质的白蛋白并不必需转入神经细胞元、膝腹膜以及感觉器官神经细胞周围。后续的美联社也发掘出促原递呈细胞膜也走有所不同的路线。并且在2015年美联社了神经细胞元中的的硬脑该组织膜静脉窦与传统的腹膜构件非常相似。这些构件的特特质由此可知不清楚，并且对于放射治疗中的枢神经细胞子系统相关的坏死特质疾病，这些构件能否成放射治疗抗恶性肿瘤药物还未有美联社。科学研究的极为清楚的就是无论是神经细胞元除此以外的自体细胞膜还是肺脏自体细胞膜都密切监视着神经细胞元中的的促原。一旦浮现危险回波，肺脏自体细胞膜则会通向血脑该组织屏障，去除坏死质子化。这些也为脑该组织的自体放射治疗发放基石。 无疑，我们可以用自体作法放射治疗恶特质神经细胞元，但是在放射治疗过程中的将促自体质子化引入到脑该组织中的这一过程极具挑战特质。其实有不少科学研究暗示，GBM中的也不是全然不会自体质子化。一个值得注意有284名粒柱状瘤治疗的科学研究发掘出，中的浸润的CD4+的T细胞膜与CD8+的T细胞膜的比例与治疗的预后呈负相关。恶特质往往较高的粒柱状瘤含有的FoxP3阳特质的调节特质T细胞膜较高于恶特质往往偏高的粒柱状瘤。来进行nivolumab放射治疗GBM后，GBM浮现了较水平基因改进型，避免放射治疗耐受也暗示，GBM对自体放射治疗的质子化同其他单一瘤值得注意。在科学研究中的也发掘出用自体起始酶抑制依赖特质剂或者DC乙型肝炎以及CAR-T则会聚焦脑该组织中的的自体质子化。另一方面，GBM也则会来进行CNS的所在位置和子系统占有优势而动用多种自体抑制依赖特质选择特质。总的来说，这些发掘出都暗示GBM并不必需被自体子系统识别并且机械性自体袭击，但是GBM本身具多种作法深知外界自体阻碍。这些作法还包括在其他单一瘤中的推论的，也还包括由于CNS的所在位置所具的独具的作法。 年中的文章则会子系统概述在GBM中的依赖特质于自体质子化的致使选择特质以及授予特质自体放射治疗抵御的选择特质。GBM则会在放射治疗的各个收尾授予抵御特特质，这也让GBM成一个科学研究深知自体放射治疗的极佳的模改进型。 内引抵御无论是二者之间还是该组织除此以外，GBM都具较水平的互补，这些不同的基因改进型都则会实实在在有助于细胞膜的转化和活过。为了大幅度探求和对GBM的水分子和诊断特色透过界定，CGAT（The Cancer Genome Atlas）将GBM分别为四种多种类改进型：当年神经细胞（proneural）、神经细胞改进型（neural）、经典改进型（classical）和间充质改进型（mesenchymal）。其中的经典冠柱状病毒是通过含有EGFR基因改进型来概念的。神经细胞冠柱状病毒GBM则会表述神经细胞元相关的基因。当年神经细胞多种类改进型GBM则则会较高表述转录因子SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而间充质冠柱状病毒GBM则会起因NF1基因改进型。 这样的界定作法只是一个探求GBM生物学的开始。大幅度的科学研究还在删掉着这个界定，特别是GBM内较水平的互补。有一个科学研究发掘出在11个GBM的不同区外中的，不同的水分子多种类改进型长期存在于同一个中的。这样的内互补是对多种放射治疗抵御的水分子基石。内互补也是针对GBM的自体放射治疗并不必需理论上发挥依赖特质的顽固身心。自体放射治疗摧毁了放射治疗引人注意的细胞膜，放射治疗抵御的细胞膜则会迅速生长起来。水分子的互补也是GBM不可忽视的内引特质抵御的选择特质。如果其他自体放射治疗可以比喻“战争初期”的话，那么对于GBM的自体放射治疗则更像是“围剿”。 适应特质自体接收者如果必需达到选择特质消灭细胞膜而不累及正常脑该组织该组织则必需特殊特质的抗恶性肿瘤药物。这样的抗恶性肿瘤药物必需表述在大多数的细胞膜上，而不是正常该组织细胞膜上，并且抗恶性肿瘤药物对于的生长和活过尤其关键，这样能避免基因编辑所致的自体袭击深知。有一些科学研究已经暗示在卵巢恶性肿瘤和非小细胞膜肺恶性肿瘤中的一些促原已经并不必需作为对于自体起始酶抑制依赖特质剂引人注意的标志，但是如果是由化疗依赖特质于的促准则不则会有值得注意的现象。在另外的科学研究中的则绘出了中的的促原图解，这个促原图解基于MHC水分子转化的抗特质和T细胞膜的识别特质，该图解并不必需预测接纳PD-1基因表述促体放射治疗的小细胞膜肺恶性肿瘤和接纳CTLA-4基因表述促体放射治疗的卵巢恶性肿瘤的治疗的生存情况。另外有科学研究发掘出较高质量的促原特别是并不必需模拟有机物的促原表位并不必需提较高治果，而单单提较高促原的总数则不会达到有助于效果。这些数据资料都暗示促原的多种类改进型而不是总数是有助于自体治果的关键。 由于GBM内较水平的水分子互补，这也给分辨理论上的促原提较高了难度。迄今科学研究的相当多的促原是EGFR截短的三改进型异构体，这个促原在11%的确诊的GBM中的较高表述，在19%的GBM中的表述。以往一项科学研究发掘出基于14个肽段的乙型肝炎（rindopepimut）对于82%的不表述EGFR三改进型异构体的开刀GBM安全理论上。但是年中的的诊断试验却发掘出早期的自体放射治疗的胜利却说明了着左边则会深知放射治疗，这也避免诊断研究被停止。针对GBM的多价乙型肝炎也停滞不当年诊断试验收尾，这些乙型肝炎通过基因表述多种促原而致力于减少的自体逃逸。然而这些促原还不会经过仔细的科学研究其理论上特质。来进行较高通量测序的作法计数T细胞膜促原激素和促原表位并不必需预测一些较高效促原和治疗特异特质的促原。这项核心技术转化准确乙型肝炎或许并不必需抛开GBM内互补带来的内引特质环境因素放射治疗抵御。这些正试图透过的核心技术摸索也必需更多的数据资料拥护才能确定是不是并不必需全球大力推广。 另一种潜在的替代作法使将较高效的促原原处引入GBM中的。改建工程后的溶瘤病毒并不必需特异特质袭击细胞膜，这一过程所致细胞膜死亡以及促原漏出，有助于二次自体质子化。一期和二期溶瘤病毒针对GBM的诊断研究科学研究发掘出并不必需有助于促自体质子化。溶瘤病毒的技术的发展则会提较高CD8+现象T细胞膜的浸润，降偏高自体起始TIM-3的表述。选择特质上的科学研究暗示，溶瘤病毒（poliovirus PVSRIPO）袭击细胞膜避免细胞膜中的病原和损伤相关仿真水分子和促原释放，抑制棒状柱状细胞膜和一改进型干扰素质子化。尽管溶瘤病毒放射治疗GBM的诊断理论上特质还必需更多的诊断研究来证明，但是迄今的数据资料暗示对付“寒”，可以引入理论上的促原来聚焦自体质子化。 自体抑制依赖特质自体子系统照护是在神经细胞元中的技术的发展自体放射治疗的最主要的身心。2011年的一项美联社暗示约73%的接纳放疗和替莫挫胺的GBM治疗每立方厘米的内的CD4+T细胞膜少于300个。基石科学研究结果显示不依赖于GBM的该组织学多种类改进型，杏仁核的都则会依赖特质于针对神经细胞元促原的更大幅度的自体抑制依赖特质。用卵巢恶性肿瘤细胞膜上的促原表述在脑该组织恶性肿瘤、侧腹部或者肺恶性肿瘤，随后将表述特异特质针对促原的TCR的CD8+T细胞膜过继回输。扫描自体质子化发掘出，只有脑该组织恶性肿瘤的模改进型浮现了更大幅度自体抑制依赖特质质子化，删除或者损伤对于促原的细胞膜毒特质质子化。这个自然现象在人抽样中的的其他该组织学多种类改进型的GBM也赢取了由此可知。科学实验结果显示阻止了S1P1的内化和联合行动CD137激动剂并不必需恢复循环中的白血球膜总数。 放射治疗特质的自体抑制依赖特质依赖特质是另一个必需考虑的环境因素。替莫挫胺则会去除PD-1酶抑制依赖特质剂的依赖特质，致使了现象特质的记忆T细胞膜去除。用来放射治疗GBM患者脑该组织水肿的大脑皮质，但是大脑皮质所避免的自体现象还长期存在异议。因为大脑皮质则会避免自体抑制依赖特质。 以上提到的数据资料讲述了抛开内引特质抵御的两个化解办法。首先必需一个适宜的促原抗恶性肿瘤药物，其次GBM内自体抑制依赖特质必需抛开。如果进逼了GBM自体基石高水平偏高的化解办法，中的枢神经细胞细胞膜也可以依赖特质于子系统自体质子化。如果内引特质都抵御化解办法赢取化解，那么其则会特质抵御选择特质是自体放射治疗GBM的另一个早先。 其则会抵御 自体子系统并不必需袭击细胞膜，并且不则会引起自身自体质子化是放射治疗史上最有影响力的发掘出。尽管自体起始水分子能在多种单一瘤中的扫描赢取，在自体生理质子化中的这些自体抑制依赖特质回波通路并不必需较高表述。卵巢恶性肿瘤中的PD-1的配位PD-L1和PD-L2并不必需通过γ干扰素依赖特质于的JAK-STAT回波抑制表述。在中的如果长期存在并不必需被测出的基石高水平的坏死质子化，那么予以自体起始基因表述促体则并不必需有助于促自体质子化的发挥。基因表述PD-1和CTLA-4的促体并不必需聚焦层次往往较高的卵巢恶性肿瘤和非小细胞膜肺恶性肿瘤以及肺细胞膜恶性肿瘤和其他的促自体。然而有一大部分这些多种类改进型的治疗并不会从自体起始酶抑制依赖特质剂中的预见。其他多种类改进型的自体起始像TIM-3在授予PD-1酶抑制依赖特质剂放射治疗耐药后则会起因较高表述。在豚鼠中的联合行动技术的发展PD-1和TIM-3的促体则则会提较高治率。 基于以上的数据资料拥护，迄今诊断致力于通过联合行动其他抗恶性肿瘤药物促体以抛开PD-1或者CTLA-4基因表述促体放射治疗耐药化解办法。迄今这种策略是不是并不必需一般而言于GBM的放射治疗由此可知不清楚。自体起始酶抑制依赖特质剂放射治疗的并不必需通过扫描促原而预测。一旦促原被识别，什么多种类改进型的细胞膜被贫乏或者被抑制由此可知不清楚。所以一个最基石的化解办法还亟需化解就是GBM到底有多“寒”。 一些科学研究暗示GBM浸润的T细胞膜表述多种自体起始，并且处于一种值得注意于慢特质免疫缺陷的贫乏平衡柱状态。尽管GBM中的的自体细胞膜贫乏非常不堪较重负，但这个也不是独一无二的，对于自体起始酶抑制依赖特质剂放射治疗不引人注意的也长期存在值得注意的自然现象。有美联社发掘出长期存在较高基因改进型的GBM并不必需发放理论上的促原，并不必需受益于PD-1酶抑制依赖特质剂的放射治疗。这个美联社也暗示如果内引特质抵御并不必需抛开，其则会特质抵御选择特质也并不必需跟其他“寒”一样赢取化解。在GBM模改进型中的，联合行动技术的发展PD-1和TIM-3基因表述促体并不必需提较高治果。科学研究其他多种类改进型的自体起始的总数正试图逐年上升。其他的自体起始则会是什么特特质，它们是多余的，还是和其他自体起始特特质一样或者是具独一无二的自体抑制依赖特质特特质？转化其他的标志物，例如表述在细胞膜或者相关炎症膜的自体起始配位也并不必需揭示GBM特异特质的自体抑制依赖特质特特质。 髓系细胞膜在摘除GBM的该组织中的长期存在大量的髓系来引的细胞膜，已经成了科学研究的出发点。相关的炎症膜TAM通过多种途径有助于的起因发展，还包括有助于基因组依赖特质，拥护干细胞膜以及有助于上皮间充质叠加和通过自体起始配位表述来抑制依赖特质促适应特质自体接收者。 GBM筹资TAM，并且有助于其向促坏死的M2方向极化。粒柱状瘤细胞膜的代谢副产物kynurenine通过抑制转录因子AHR来有助于TAM的筹资和极化。AHR也是一个发型师预后的独立的标志物，用来均是由髓系基因表述的丰度。GBM中的的白血球膜较少，但是上皮中的的TAM并不必需断定诊断放射治疗的质子化特质。 针对TAM采取的是放射治疗策略是阻止肺脏单核细胞膜转入中的枢神经细胞子系统，致使小粒柱状细胞膜的自体抑制依赖特质特特质以及有助于TAM较重程式设计向抑制依赖特质的M1表改进型。抑制依赖特质CCR2和CCL2并不必需降偏高TAM的密度以及并不必需有利于有助于治率。细胞膜因子CSF-1并不必需有助于小粒柱状细胞膜和TAM的特特质和活过，抑制依赖特质它的激素CSF-1R并不必需抑制依赖特质GBM的令人满意。在科学实验中的来进行CSF-1R的基因表述促体并不必需极大的抑制依赖特质，然而末期则会因为PI3K的回波抑制而避免50%的开刀。细胞膜因子IL-12并不必需将炎症膜从促的表改进型转变为抑制依赖特质的表改进型。nm颗粒并不必需有利于将IL-12输送到微环境中的。在GBM中的，来进行CD47的基因表述促体并不必需将小粒柱状细胞膜和TAM较重程式设计为M1方向的炎症膜，吞噬细胞膜。尽管这些策略是不是并不必需有助于GBM放射治疗还由此可知不清楚，但是清楚的是单核细胞膜均是由了一种以当年未被较重视的一群自体细胞膜。 促原递呈是沟通固有自体和适应特质自体的桥梁。棒状柱状细胞膜并不必需将CNS的促原运输到深层的膝上皮细胞。当年面已经介绍过，CNS中的的促原改建工程过的CD8+T细胞膜是自体耐受特质的表改进型。DC是不是并不必需参与这个过程还未可知。但是基因表述DC细胞膜确实并不必需提较高GBM的诊断治率。 授予特质抵御GBM并不必需用多种作法授予放射治疗抵御。GBM自体放射治疗的出发点是白血球膜，但是GBM中的浸润的白血球膜非常少，并且表述多种自体起始。这也是自体放射治疗GBM收不到良好效果的理由。联合行动多种自体起始酶抑制依赖特质剂放射治疗作法是不是并不必需转入诊断还未可知。髓系来引的细胞膜是授予放射治疗抵御的不可忽视媒介，这个抗恶性肿瘤药物还构成着放射治疗的想要。 随着自体起始酶抑制依赖特质剂技术的发展于更多的治疗，第三种抵御选择特质也就浮现了。这种抵御选择特质是在自体阻碍下起因的基因基因改进型。这些适应特质接收者则会去除内引特质抵御，避免末期放射治疗不甘心。对接纳过自体放射治疗并授予放射治疗抵御的四名非小细胞膜肺恶性肿瘤的治疗的促原谱分析发掘出有些促原起因丢失。值得注意的自体细胞膜和细胞膜的相互依赖特质在卵巢恶性肿瘤细胞膜中的也有推论到。针对放射治疗去除了自体放射治疗抵御的“热力”，出发点集中于的在选取较高质量的促原。如果这个作法理论上，也并不必需将这些促原技术的发展于克隆出携带与这些促原转化的TCR的现象T细胞膜来抛开授予特质放射治疗抵御。然而那些自体质子化较偏高的授予特质抵御的选择特质还不清楚。 迄今GBM的自体放射治疗还长期存在强度较大的内引特质和授予特质放射治疗抵御。有科学研究对66名PD-1基因表述促体放射治疗后开刀的GBM治疗透过科学研究。他们发掘出17名治疗的GBM该组织摘除的界圆锥的自体质子化作为放射治疗的基石。并不必需对自体放射治疗做接收者的治疗长期存在MAPK回波的抑制，而不接收者的治疗则长期存在PTEN的基因改进型。并不必需对自体放射治疗做接收者和不接收者的治疗的预后虽然有区别，但区别大得多，从14.3月到10.1月的区分。GBM的往往较较高的内的互补所致的GBM的授予特质放射治疗抵御一点也不惊讶。论述这些数据资料也暗示进逼授予特质抵御是有助于GBM的自体治果的可靠的出路。论述将自体放射治疗技术的发展于诊断极大地提较高了恶特质往往较高的的治率。这些进步的取得是靠自体起始酶抑制依赖特质剂的技术的发展。但是仍然有超过50%的治疗不会从这种作法中的预见。现今自体放射治疗瞩目的出发点是抛开多种多种类改进型的抵御选择特质。针对GBM的科学研究已经发掘出在促放射治疗的各个收尾都则会去除抵御。上升自体放射治疗的效果不仅必需打破自体耐受，去除自体质子化的促原，也必需围绕细胞膜不断适应放射治疗授予的深知选择特质展开科学研究。更多的科学研究必需投入到认识和自体子系统的相互依赖特质中的，GBM或许并不必需为此引路。零碎中有：Jackson CM, Choi J, Lim M.Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nat Immunol 2019 Sep;20(9):1100-1109. doi: 10.1038/s41590-019-0433-y.